摘要

2020至2025年，胶质瘤治疗领域在精准医学、靶向与免疫治疗、细胞基因疗法及人工智能应用等方面取得突破性进展，推动治疗范式从传统模式向多维度整合的个体化精准医疗转变。基于分子分型的靶向药物如伯瑞替尼和Vorasidenib已实现临床应用，显著延长患者生存期。CAR-T、溶瘤病毒及原位转分化等创新疗法在早期临床中展现潜力。肿瘤电场治疗联合免疫疗法证实可显著改善预后。人工智能在影像诊断、预后预测、治疗规划及药物研发中深度赋能，提升诊疗精准度。展望2026至2028年，多靶点联合治疗、通用型细胞疗法、新型基因编辑技术及AI驱动的临床决策系统有望实现落地，治疗策略将更加系统化、智能化和个体化，核心趋势为跨领域技术融合与全程精准管理，旨在突破血脑屏障、克服肿瘤异质性与免疫抑制，最终提升患者生存获益。

1. 引言：全球胶质瘤治疗现状与研究框架

1.1. 胶质瘤治疗面临的挑战与研究必要性

胶质瘤，作为成人中最常见且最具侵袭性的原发性颅内恶性肿瘤，长期构成神经肿瘤学领域的核心临床挑战¹。其生物学特征，包括高度侵袭性的生长模式以及复杂的肿瘤内与肿瘤间异质性，直接导致了现有治疗手段效果有限的困境¹。标准治疗（Stupp方案），即最大程度安全切除术后继以同步放化疗及辅助替莫唑胺化疗，虽为基石，但其疗效已触及“天花板”：新诊断的胶质母细胞瘤患者在接受标准治疗后，中位总生存期仍不足15个月，且几乎所有患者最终都会复发；一旦复发，后续治疗方案选择匮乏，患者生存期将进一步缩短至6-8个月，预后极其不良¹。这种“高复发、低生存”的严峻现实凸显了开发创新疗法的紧迫性。

当前治疗困境根植于多重生物学和临床壁垒。首先，肿瘤呈浸润性生长，与正常脑组织界限不清，使得手术难以实现根治性切除，强行扩大切除范围则可能导致患者神经功能损伤，面临致残风险²。其次，传统化疗面临药物难以穿透血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）递送至肿瘤部位的难题，以及肿瘤细胞固有的或获得性的耐药性。即便是替莫唑胺，其在脑部浓度仅为血液中浓度的40%，限制了其疗效。再者，胶质瘤，特别是高级别胶质瘤，具有高度的免疫抑制性微环境，常被视作“冷肿瘤”，这使得以免疫检查点抑制剂为代表的系统性免疫治疗效果有限。最后，肿瘤内在的高度分子异质性，使得基于单一靶点的治疗策略容易因克隆选择或代偿性通路激活而失效。因此，突破当前治疗瓶颈，亟待从分子机制、药物递送、免疫微环境重塑及联合治疗策略等多维度进行系统性革新⁷。

1.2. 本报告的研究范围、时间线与方法论概述

本报告旨在系统性地梳理全球胶质瘤治疗领域自2020年至2025年的前沿技术演进，并基于此科学研判未来三年（2026年至2028年）最有可能实现临床转化的创新治疗方案。报告的研究范围覆盖从基础科学发现到临床转化的全链条，重点关注以下核心治疗领域：靶向治疗、免疫治疗（包括细胞治疗、溶瘤病毒疗法）、基因治疗、物理治疗（如电场治疗）、以及传统疗法（手术、放疗、化疗）的优化与联合策略。同时，报告将深入分析人工智能技术在胶质瘤精准诊断、预后预测、治疗规划及药物研发等全流程中的在研应用与未来趋势。

报告的时间线设定为两个关键阶段：历史回顾期（2020-2025年）与未来预测期（2026-2028年）。第一阶段聚焦于已发表研究、获批药物及取得突破性进展的临床试验，旨在全景式描绘当前技术前沿。第二阶段则基于第一阶段的技术积累、在研管线的临床进展阶段（如临床I/II期结果）、监管审批动态（如FDA、NMPA的孤儿药认定、突破性疗法资格、临床试验批准等）以及明确的研发时间表，对有望在未来三年内落地临床应用的治疗方案进行预测性分析。

在方法论上，本报告严格遵循循证分析与多源信息整合的原则。所有论述均严格依据公开发表的学术研究、官方机构（如FDA、NMPA）公告、权威医学中心（如北京天坛医院、复旦大学附属华山医院）的临床实践报告以及行业动态资讯^2,5,7。报告采用结构化的分析框架，对每类技术或方案，均从其科学原理、关键突破、临床证据（含疗效与安全性数据）、当前发展阶段及面临的挑战等多个维度进行深度剖析，力求呈现一幅既全面又深入的胶质瘤治疗创新图谱。

1.3. 2020-2025年技术演进与2026-2028年趋势预测的逻辑关联

2020年至2025年是胶质瘤治疗领域从“探索”迈向“突破”的关键五年。在此期间，一系列革命性技术的成熟为未来治疗的范式转变奠定了坚实基础，其演进逻辑直接指向了2026-2028年的可预期落地成果。

首先，精准医学的深化是核心驱动力。以中国胶质瘤基因组图谱（CGGA）等大型多组学数据库的建立和完善为代表，对胶质瘤分子分型的认知已从传统的组织病理学深入到驱动基因和信号通路层面⁷。例如，PTPRZ1-MET（ZM）融合基因的发现及其被纳入世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类，直接催生了首个针对该靶点的中国原研MET抑制剂伯瑞替尼的获批⁷。同样，针对IDH1/2突变、BRAF V600E突变等明确驱动事件的靶向药物（如Vorasidenib、Tovorafenib）相继获得监管批准，标志着胶质瘤治疗正式进入“按基因分型用药”的精准时代^2,5。这些在2020-2025年间确立的分子靶点-药物匹配模型，为后续更多针对特定基因亚型患者的个体化治疗方案（如处于临床后期的Safusidenib）在2026-2028年的广泛应用铺平了道路¹⁰。

其次，治疗技术的跨界融合与创新递送策略成为突破疗效瓶颈的关键。在细胞治疗领域，针对实体瘤的挑战（如肿瘤微环境抑制、制备周期长），2020-2025年间出现了两大关键进展：一是利用CRISPR-Cas9等基因编辑技术开发“现货型”（off-the-shelf）通用CAR-T细胞，通过敲除T细胞受体（TCR）和人类白细胞抗原（HLA）以克服移植物抗宿主病和宿主排斥，并探索鞘内注射等局部给药方式以规避血脑屏障并限制全身毒性¹；二是开发结合“原位转分化+溶瘤病毒+免疫增强”三重机制的新型基因疗法，旨在从根源上解决肿瘤逃逸和复发²。这些技术原理的成功验证（如MT026的I期临床数据发表、NXL-004/NRG-103获得临床批件）^2,8,11，为它们在2026-2028年推进至更高级别临床试验（如MT027已获FDA II期许可）乃至潜在获批上市，提供了坚实的科学和临床依据⁸。

再者，人工智能与医疗的深度融合正在重塑诊疗全流程。2020-2025年间，AI技术已从概念验证广泛走向临床前研究和早期应用。在多模态MRI影像分析方面，深度学习模型实现了肿瘤的自动精准分割和分子标志物（如IDH突变状态）的无创预测。在治疗方面，AI被用于优化放疗靶区勾画、预测放化疗敏感性以及个体化生存预后。这些技术的成熟和标准化（如联邦学习框架FeTS 2.0的建立），为2026-2028年AI决策支持系统（如GUARD、GUIDE、CELLO2等模型）¹⁴更深入地集成到临床工作流，实现真正的个体化、动态化治疗管理提供了技术可行性和实践路径。

综上所述，2020-2025年的技术演进并非孤立事件，它们共同构建了一个从“精准识别”到“精准打击”再到“精准管理”的连贯逻辑链条。对分子机制的深刻理解催生了新的靶向药物；对传统疗法局限性的认识推动了细胞/基因治疗等颠覆性技术的创新；而对海量临床数据整合分析的需求则加速了AI工具的落地。基于这一链条上各节点已取得的实质性进展和明确的后续研发计划，我们可以合理推断并系统预测2026-2028年胶质瘤治疗领域最有可能结出丰硕临床果实的创新方向。

2. 2020-2025年胶质瘤治疗前沿技术全景分析

2020年至2025年，全球胶质瘤治疗领域经历了一场深刻的范式变革。传统的以手术、放疗和化疗为主的“一刀切”模式正加速向基于分子病理分型、多学科协作和个体化精准医疗的模式演进⁷。这一期间涌现了大量突破性技术，不仅在靶向、免疫、基因等创新疗法上取得了实质性进展，也深刻改造了手术、放疗等传统手段。本章将系统梳理并深入分析这一技术爆发期内的前沿进展全景，为理解未来发展趋势奠定基础。

2.1. 靶向与免疫治疗技术的突破性进展

靶向治疗与免疫治疗成为此轮技术革新的核心驱动力，其关键在于实现了从“广谱杀伤”到“精准打击”的跨越，并围绕克服肿瘤异质性和免疫抑制微环境展开了多维度的工程化创新。

靶向治疗已成功应用于特定分子亚型的胶质瘤患者。中国工程院院士江涛团队领衔的研究，通过构建中国胶质瘤基因组图谱（CGGA）数据库，发现了胶质瘤恶性进展的关键驱动基因PTPRZ1-MET（ZM基因融合），此发现已被纳入2021版WHO中枢神经肿瘤分类⁷。基于该靶点研发的伯瑞替尼（Bozitinib）是全球首个获批用于胶质瘤的Met抑制剂，临床试验显示其能使患者的中位生存期延长至29.3个月，较传统方案提升了67%⁷。针对异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变的低级别胶质瘤，靶向IDH1/2的抑制剂如Vorasidenib也为患者提供了新的治疗希望⁷。这些靶向药物的成功，标志着胶质瘤治疗已进入“量体裁衣”的精准时代，通过全外显子测序、甲基化检测等技术锁定关键分子标记物（如IDH1/2、BRAF、H3K27M突变等），建立“生物标志物-靶向药物”匹配模型，已成为标准临床实践的一部分⁷。

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在胶质瘤等实体瘤中的应用面临巨大挑战，包括血脑屏障、肿瘤抗原异质性和免疫抑制微环境等。为突破这些瓶颈，2020-2025年间出现了三大创新方向：新型靶点探索、通用型设计以及局部递送策略。 首先，在靶点选择上，研究超越了过去单一的EGFRvIII或IL-13Rα2，转向多靶点、逻辑门控和基于细胞状态的策略。例如，针对复发高级别胶质瘤中高表达IL-13Rα2的细胞，开发了基于CRISPR-Cas9技术敲除TRAC和HLA-Iα链的通用型IL-13Rα2靶向CAR-T细胞（MT026）¹。双特异性CAR-T技术也取得进展，如靶向胶质瘤干细胞（GSCs）表面标志物CD44与CD133的双特异性Tris-CAR-T细胞，在首个临床研究中显示出30%的客观缓解率和良好的安全性²¹。更有创新性的研究聚焦于细胞状态导向，通过单细胞RNA测序鉴定IDH突变胶质瘤中干细胞样群体的特异性表面抗原，开发了相应的CAR-T细胞，在临床前模型中有效清除了肿瘤²²。此外，源自蝎子毒素的氯毒素（CLTX）因其能选择性结合所有恶性级别胶质瘤细胞而不与非恶性脑细胞结合的特性，被开发为CLTX-CAR-T细胞，在I期临床试验中展现出良好的安全性和初步疗效信号。 其次，为解决自体CAR-T制备周期长、成本高的问题，“现货型”通用CAR-T成为重要发展方向。如前所述的MT026细胞，通过敲除T细胞受体和HLA-I分子，旨在防止移植物抗宿主病和宿主排斥反应，其“现货型”特性克服了自体疗法的制备瓶颈¹。 最后，给药途径的优化至关重要。由于血脑屏障的限制，全身静脉给药效果有限。脑室内（通过Ommaya储液囊）、鞘内或瘤腔内局部给药成为提升疗效、限制全身毒性的关键策略。研究证实，区域给药不仅能提高CAR-T在肿瘤部位的浓度，还能改善细胞浸润与持久性，且安全性可控^19,21。例如，MT026通过鞘内注射给药，在5例复发高级别胶质瘤患者中实现了80%的客观缓解率，且无≥3级严重不良事件¹。

肿瘤治疗电场（TTFields）作为一种无创的物理疗法，其与免疫治疗的协同效应成为研究热点。TTFields通过施加特定频率的交变电场干扰肿瘤细胞分裂。国产肿瘤电场治疗系统在2025年底获批上市，其关键性三期临床试验显示，对于新诊断的胶质母细胞瘤患者，在标准治疗后联合国产电场治疗进行维持治疗，可将中位总生存期从历史数据的约15个月显著延长至31.11个月^24,25。更深入的研究发现，TTFields不仅能直接抑制肿瘤，还能诱导免疫原性细胞死亡，并通过激活cGAS/STING-AIM2炎症小体-I型干扰素通路，增强树突状细胞的抗原呈递功能，从而重塑免疫抑制的肿瘤微环境，将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤^26,27。这为TTFields与免疫检查点抑制剂的联合应用奠定了坚实的生物学基础。临床II期研究（NCT03405792）已证实，TTFields联合帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）和替莫唑胺的三联方案，可显著延长新诊断胶质母细胞瘤患者的无进展生存期和总生存期，尤其在肿瘤负荷较高的未切除患者中获益更为显著²⁶。

免疫检查点抑制剂方面，尽管大分子抗体药物因难以穿透血脑屏障而在胶质瘤中疗效有限，但小分子抑制剂展现了新潜力。例如，口服PD-L1小分子抑制剂MAX-10181具有血脑屏障穿透能力，在临床前联合替莫唑胺的实验中显著提高了生存率，并于2025年初获批开展治疗脑胶质瘤的II期临床试验，探索全口服免疫联合化疗的新模式。此外，针对巨噬细胞等髓系免疫细胞上的新型免疫检查点也成为突破口。研究发现，Siglec-9在胶质母细胞瘤的肿瘤相关巨噬细胞上高表达，是一种免疫抑制性检查点分子；靶向其小鼠同源物Siglec-E，可显著激活T细胞，并与抗PD-1/PD-L1治疗产生协同效应，为联合治疗提供了新靶点。

2.2. 基因、细胞与溶瘤病毒治疗的创新探索

基因治疗、基于干细胞的疗法以及溶瘤病毒疗法代表了利用生物工程手段直接干预肿瘤生物学行为的尖端方向，这些技术旨在从根本上改变肿瘤细胞的命运或激活强大的抗肿瘤免疫反应。

基因治疗的策略日趋多样。最引人注目的是基于原位转分化技术的全球首创基因疗法NXL-004。该疗法通过腺相关病毒（AAV）载体将神经转录因子NeuroD1递送至复发性恶性胶质瘤细胞中，旨在将增殖性的肿瘤细胞重编程为不分裂的神经元，或诱导其凋亡³⁰。首次人体试验结果显示，接受治疗的11例患者预期中位总生存期超过12个月，显著优于6-9个月的历史数据，且安全性良好。其中一例瘤内注射患者靶病灶缩小超过90%，另一例瘤腔内注射患者达到了影像学完全缓解³⁰。这项研究证明了通过基因重编程改变肿瘤细胞命运的可行性。另一项前沿研究则聚焦于儿童弥漫内生型脑桥胶质瘤（DIPG），揭示了由癌组蛋白H3.3K27M驱动的H3.3K27M/CREB5/ID1轴在维持肿瘤干性和恶性特征中的作用，并发现小分子抑制剂ABBV-075可抑制该通路，为这类“手术禁区”肿瘤提供了潜在的表观遗传治疗靶点³¹。此外，多功能基因编辑与递送系统也被开发出来，例如工程化细胞外囊泡（EV）递送系统，其表面展示PD-1和脑靶向肽angiopep-2，内部装载CRISPR-Cas9系统，可实现PLK1和VEGF双基因编辑，在重塑免疫微环境的同时抑制肿瘤生长³²。

核酸疗法（包括siRNA、mRNA、CRISPR等）因其能精准调控基因表达而受到关注，但其临床应用高度依赖于高效的递送系统。研究重点在于开发能穿透血脑屏障并靶向肿瘤的载体。脂质纳米颗粒（LNP）、外泌体等载体通过修饰靶向配体（如Angiopep-2靶向LRP1受体，转铁蛋白靶向转铁蛋白受体）显著提升了递送效率³³。例如，采用Angiopep-2肽修饰的LNP系统，临床前模型的BBB穿透率可达92%³³。主动破坏BBB的技术也在探索中，如聚焦超声联合微泡可暂时、可逆地开放BBB，使药物穿透率大幅提升³³。在应用层面，靶向MGMT基因的siRNA与替莫唑胺联用，可逆转化疗耐药；而个体化mRNA疫苗则旨在激活患者特异性的抗肿瘤T细胞反应³³。

溶瘤病毒疗法利用经过基因改造的病毒特异性感染并裂解肿瘤细胞，同时释放肿瘤抗原激发免疫反应。JL15003注射液是一种进入临床研究的溶瘤病毒，其治疗复发胶质母细胞瘤的I期临床试验已顺利结束，并获得国家药监局“突破性疗法”认证，随之启动了由国内多家顶尖中心参与的Ib/II期临床试验。这标志着溶瘤病毒疗法在中国胶质瘤治疗领域进入了关键的临床验证阶段。

新抗原疫苗作为个体化免疫治疗的典范，取得了令人鼓舞的临床数据。德国CEGAT个性化新抗原多肽疫苗在2015年至2023年期间对173名IDH阴性胶质母细胞瘤患者的治疗结果显示，使用疫苗的患者平均总生存时间为31.9个月，而标准治疗生存期仅为15个月³⁵。尤其值得注意的是，在未复发阶段接种疫苗或能激发免疫应答的患者中效果更优，接种后出现免疫应答的患者中位总生存时间达到了53.2个月³⁵。国内研发也取得进展，例如西京医院等机构参与的mRNA-DC联合免疫疗法，采用TriVac修饰技术增强抗原呈递，在一例IV期胶质母细胞瘤患者中实现了超过5年的无进展生存。此外，基于生物信息学设计的多表位疫苗成为新策略，例如靶向PLAUR、ITGB3等胶质瘤过表达蛋白的疫苗设计，通过计算模拟验证了其与免疫受体TLR4的强结合能力和诱导免疫反应的潜力³⁷。

2.3. 物理与局部治疗技术（电场、放疗、微创、光动力）的革新

物理治疗与局部微创技术的革新，为克服传统治疗的创伤大、副作用多或精度不足等问题提供了新工具，其特点在于利用物理能量（电、磁、光、热、辐射）实现精准、微创甚至无创的肿瘤消融或增敏。

肿瘤治疗电场（TTFields）作为无创物理疗法的代表，其技术本身和临床地位在2020-2025年间得到彻底革新和确立。如前所述，国产设备的成功上市打破了国外垄断，显著降低了治疗成本，提升了可及性^24,25。其联合免疫治疗产生的协同效应，更是将其从单纯的抗增殖物理手段，提升为能够重塑肿瘤免疫微环境的关键治疗模块^26,27。

放射治疗技术向超高精度和自适应方向发展。磁共振引导直线加速器（MR-Linac）技术是其中的典范，它将高分辨率实时磁共振成像与精准放疗相结合³⁸。基于此技术的UNITED II期试验采用仅5毫米的临床靶区边界（远小于传统的20-30毫米），通过每周在线自适应计划调整，在保证疗效（边缘失败风险低）的同时，显著降低了对正常脑组织的辐射，提高了治疗的安全性³⁸。此外，立体定向放射外科（SRS）的剂量规划也变得更加精准。一项前瞻性研究利用18F-FHBG PET/CT追踪HSV-TK报告基因的表达，从而勾画出生物学靶区，并在此基础上优化SRS剂量，结果显示该策略能显著提高复发性胶质母细胞瘤的局部控制率和无进展生存期，且有助于保护患者的神经认知功能³⁹。在粒子放疗方面，重离子（如碳离子）因其更高的相对生物学效应而受到关注，可作为常规放疗后的推量治疗，但最佳剂量和分割模式仍需探索以平衡疗效与毒性⁴⁰。

微创消融技术，特别是磁共振引导下激光间质热疗（LITT），实现了对深部或功能区肿瘤的“不开颅”精准切除。该技术通过颅骨微小钻孔置入激光光纤，在磁共振实时测温监控下对肿瘤进行热消融。北京天坛医院完成了国内首例术中磁共振引导LITT治疗功能区复发胶质瘤手术，患者术后恢复快，神经功能得到保护⁴¹。南方医科大学珠江医院则挑战了更高难度的病例，针对颅骨缺损、多发复发灶的患者，创新性地采用“3光纤、8靶点”的多轨迹规划策略，在机器人导航和磁共振实时温度成像双重引导下完成了精准适形消融，实现了肿瘤清除与神经功能保全的双重目标⁴²。回顾性分析显示，消融范围是LITT疗效的关键，达到近全消融与患者的无进展生存期和总生存期改善相关⁴⁰。此外，新辅助免疫治疗联合LITT也展现出潜力，初步研究提示其在复发高级别胶质瘤中安全可行，并在部分患者（尤其是IDH突变型）中观察到了显著的影像学反应和可能的“远隔效应”⁴³。

光动力疗法（PDT）通过光敏剂在特定波长光激发下产生活性氧杀伤肿瘤。其应用从辅助手术走向独立治疗，并与其他疗法深度融合。5-氨基乙酰丙酸（5-ALA）作为第二代光敏剂，已广泛应用于荧光引导手术，显著提高了肿瘤全切率⁴⁴。他拉泊芬钠（NPe6）是另一种获批的光敏剂，研究证实其对胶质瘤干细胞也具有剂量和时间依赖性的细胞毒作用，即使在常氧条件下也能通过诱导线粒体抑制和持续氧化应激杀伤这部分难治细胞。研究前沿聚焦于开发新型光敏剂和联合策略。例如，构建了近红外光激发的上转换纳米颗粒/姜黄素杂化纳米药物，用于诱导胶质瘤干细胞分化和清除；开发了基于双光子光片激发的光动力治疗系统，以更优的光穿透性和激发效率治疗深部肿瘤；以及设计多功能纳米平台（如靶向骨桥蛋白的FBFO@HM@aOPN NPs），在实施光动力治疗的同时重塑免疫抑制微环境，实现“深度光动力-免疫治疗”⁴⁸。光动力疗法与免疫检查点抑制剂的联合应用也显示出协同增强抗肿瘤免疫的前景⁴⁴。

2.4. 传统疗法（手术、化疗）的优化与联合治疗策略的兴起

尽管新型疗法层出不穷，但手术和化疗作为胶质瘤治疗的基石，其自身也在不断优化升级。更重要的是，将这些优化后的传统手段与靶向、免疫等新疗法进行科学整合的联合治疗策略，成为提高疗效、克服耐药的核心趋势。

手术治疗的理念已从“最大范围安全切除”向“最大程度功能保护下的精准切除”演进。这依赖于术中辅助技术的巨大进步。荧光引导手术（使用5-ALA等）使术者能直观分辨肿瘤边界，大幅提升全切率⁴⁴。功能神经导航、术中磁共振（iMRI）、术中电生理监测以及弥散张量成像（DTI）纤维束示踪等技术，成为保护运动、语言等重要功能区的标准配置⁴¹。对于以往的手术禁区如脑干，创新性的手术入路被开发并精细化。例如“髓帆入路”，结合高精度神经导航、术中电生理监测及术后系统的神经功能重建方案，使脑干背侧胶质瘤的全切除成为可能，显著改善了患者预后⁴⁹。未来，手术机器人（如达芬奇SP）与人工智能手术导航系统的融合，有望将操作精度和路径规划提升至新高度⁴⁹。

化疗的优化主要体现在增敏、减毒和克服耐药方面。替莫唑胺（TMZ）仍是胶质母细胞瘤的一线化疗药物，但其疗效受限于MGMT甲基化状态及固有的耐药性⁵⁰。研究发现，葡萄糖转运蛋白GLUT3不仅能转运葡萄糖，还能直接转运替莫唑胺和卡培他滨进入肿瘤细胞⁵⁰。这一发现揭示了化疗响应差异的新机制，并提示通过调控患者血糖状态（如空腹）可能减少葡萄糖竞争，从而增强GLUT3高表达肿瘤的化疗敏感性，为个体化化疗策略提供了依据⁵⁰。在减轻化疗副作用方面，新型靶向递药系统展现出潜力。例如，靶向白细胞介素-6（IL-6）受体的双药脂质纳米颗粒，共载阿霉素和具有心肌保护作用的乌索酸，在增强抗胶质瘤效果的同时，显著减轻了阿霉素的心脏毒性⁵¹。

联合治疗策略的兴起是此阶段最鲜明的特征，其核心逻辑在于通过不同作用机制的疗法协同，实现“1+1>2”的效果。联合模式多种多样：

1. 靶向联合治疗：针对耐药问题，“穿透疗法”应运而生。例如，对长期化疗后耐药的肿瘤，采用迭代靶向药（如伯瑞替尼）联合抗血管生成药物或化疗药物的序贯联用，旨在改善和逆转耐药性⁷。
2. 免疫联合治疗：这是最活跃的研究领域。除前述TTFields联合免疫检查点抑制剂外，放疗与免疫的联合也被深入研究。放疗可诱导免疫原性细胞死亡、上调抗原呈递和趋化因子分泌，为免疫治疗创造条件。研究发现，分次放疗（如5×6 Gy）联合PD-1与CTLA-4双重阻断，能最佳地促进T细胞增殖并建立长期免疫记忆⁵⁴。临床研究中，抗血管生成药物安罗替尼与小分子TKI联合标准STUPP方案（替莫唑胺同步放化疗及辅助化疗）的II期试验显示，能显著延长新诊断胶质母细胞瘤患者的无进展生存时间。而对于复发患者，特瑞普利单抗（PD-1抑制剂）联合安罗替尼的II期研究也显示出一定的临床获益，中位总生存期达4.96个月，且年龄较小、肿瘤负荷低的患者获益更优。
3. 序贯治疗策略的科学验证：随着靶向药物的使用，其治疗失败后的后续方案选择成为临床新问题。研究通过建立IDH突变胶质瘤的基因工程小鼠模型，首次证实了IDH抑制剂（如Vorasidenib）治疗进展后，肿瘤对后续挽救性放化疗的敏感性不仅未受损，反而可能因微环境重塑而增强，这为临床序贯治疗决策提供了重要实验依据⁵⁷。

3. 2026-2028年最有可能实现临床落地的治疗方案预测

基于2020-2025年技术积累与临床研究进展，2026-2028年胶质瘤治疗领域有望迎来一批创新方案的临床落地。本部分将从靶向与免疫治疗、下一代细胞/基因/病毒疗法、传统疗法优化以及新兴策略转化四个方面，对最可能获批或进入标准治疗方案的治疗策略进行前瞻性分析。

3.1. 新型靶向与免疫治疗方案的审批前景

经过前期的密集研发与临床试验验证，多个新型靶向治疗药物与创新免疫治疗方案已处于临床开发的后期阶段，预计在2026-2028年将陆续获得监管批准或确立其标准治疗地位。

MET通路靶向治疗的巩固与拓展：基于PTPRZ1-MET融合基因的中国原研靶向药伯瑞替尼（Vebreltinib）已于2024年获批用于特定胶质瘤患者，但其应用前景将在未来三年进一步扩大⁹。首都医科大学附属北京天坛医院领衔的创新性“穿透疗法”，即伯瑞替尼与抗血管生成药物贝伐珠单抗（BEV）和/或替莫唑胺（TMZ）联用，用于治疗复发或进展的高级别胶质瘤，已在临床实践中显示出高达47.5%的客观缓解率（ORR）和88.5%的临床获益率^9,58。针对初发MET蛋白过表达的胶质母细胞瘤（GBM）的探索性临床研究（ChiCTR2500096587）正在进行中，预计其结果将进一步支撑伯瑞替尼联合疗法的临床应用与指南推荐⁹。

IDH1/2抑制剂作为维持治疗的突破：针对IDH突变型高级别胶质瘤，口服靶向药物Safusidenib的全球多中心II期临床试验正在进行^59,60。该研究旨在评估已完成标准初始治疗（手术、放疗及至少6周期TMZ辅助化疗）且无进展的IDH1突变型WHO 3-4级星形细胞瘤患者，使用Safusidenib作为维持治疗的有效性与安全性⁵⁹。这项研究直接针对当前标准治疗后缺乏有效维持疗法的临床空白，如果成功，将有望在2027-2028年间为这部分患者群体提供首个靶向维持治疗方案，彻底改变“观察等待”的临床策略⁶⁰。该试验涵盖美国、中国、澳大利亚的40余家中心，中国有9家中心参与，竞争性入组状态显示了其临床需求的迫切性⁶⁰。

新型多靶点抑制剂的临床潜力：SYHA1813作为一种新型口服VEGFR/CSF1R双靶点抑制剂，在复发高级别胶质瘤的I期研究中显示出可控的安全性和初步疗效，客观缓解率为18.8%，疾病控制率为51.6%，中位总生存期达15.1个月⁶¹。其突破血脑屏障的能力（脑脊液/游离血浆浓度比0.30-1.27）为其在胶质瘤中的持续应用奠定了基础⁶¹。II期推荐剂量已确定为20 mg/日，后续更大规模的临床试验有望在2026-2027年启动，验证其疗效生物标志物⁶¹。同时，针对非肌肉肌球蛋白IIA和IIB的全球同类首创双重抑制剂MT-125，于2024年获得FDA孤儿药资格认定，其关键临床前研究已发表在《Cell》期刊，显示与放疗及已批准药物联用的协同效应⁶²。首次人体研究预计即将启动，为恶性胶质瘤治疗提供全新作用机制的候选药物⁶²。

免疫检查点抑制剂的精准定位与联合策略：基于CheckMate系列III期研究的阴性结果，PD-1/PD-L1单抗在常规胶质瘤治疗中的常规使用已被明确否定，仅推荐用于极罕见的MSI-H/dMMR/TMB-H患者⁵⁸。未来的发展方向在于局部给药联合治疗。例如，Glitipni I期试验研究了最大安全切除术后术中脑内及术后瘤腔内给予纳武利尤单抗（NIVO）±伊匹木单抗（IPI）治疗复发性高级别胶质瘤，显示出可行的安全性和令人鼓舞的生存期⁶³。此外，BC008-1A注射液（重组抗PD-1/TIGIT人源化双特异性抗体）已获国家药监局批准，在复发CNS WHO 4级脑胶质瘤患者中开展I期注册临床试验，代表了协同阻断肿瘤免疫抑制信号的最新尝试。

新抗原疫苗的个体化应用深化：以WT1为靶点的mRNA-DC疫苗在包括胶质母细胞瘤在内的多癌种晚期实体瘤患者中显示出良好的安全性与临床活性⁶⁵。在胶质母细胞瘤亚组中，接受该疫苗联合标准治疗的患者中位总生存期达43.7个月，显著优于历史对照⁶⁵。随着生物技术和AI预测算法的进步，新抗原多肽疫苗有望从高昂的个体化定制向“通用型+联合治疗”模式迈进，解决成本与周期长的难题³⁵。例如，德国CEGAT个性化新抗原多肽疫苗的历史数据显示，接种疫苗且有免疫应答的胶质母细胞瘤患者中位总生存时间可达53.2个月³⁵，这为未来几年相关疫苗技术的优化与推广提供了强有力的数据支撑。

3.2. 下一代细胞治疗、基因治疗与溶瘤病毒疗法的临床应用展望

细胞与基因治疗领域正从血液肿瘤向实体瘤艰难但坚定地迈进，胶质瘤因其免疫抑制微环境和血脑屏障而成为关键战场。未来三年，多种经过工程化改造、具有更强效力和更好安全性的新一代疗法有望从早期临床走向更广泛的应用。

通用型与双靶点CAR-T细胞疗法的推进：为解决自体CAR-T制备周期长、成本高的问题，基于CRISPR-Cas9基因编辑的通用型CAR-T成为重要方向。靶向IL-13Rα2的通用型CAR-T细胞（MT026）通过鞘内注射治疗复发高级别胶质瘤的首次人体试验显示80%的客观缓解率和可控的安全性，其“现货型”特性为快速临床应用提供了可能¹。未来需优化NK细胞介导的排斥问题，并可能结合HLA-E过表达等策略提升细胞持久性¹。另一方面，为克服肿瘤异质性和抗原逃逸，双特异性或多靶点CAR-T正在发展。首个靶向胶质瘤干细胞抗原CD44和CD133的双特异性CAR-T（Tris-CAR-T）的IIT试验显示30%的客观缓解率和70%的疾病控制率，且安全性良好²¹。这类针对肿瘤干细胞的双靶点策略，预计将在2026-2028年开展更大规模的临床试验，以证实其延缓复发的潜力²¹。

基于非T细胞的免疫细胞疗法崭露头角：CAR-NK和CAR-NKT细胞疗法凭借其“现货”潜力和独特的作用机制受到关注。靶向CSPG4的CAR-NK细胞在临床前研究中展现出对中国人群胶质母细胞瘤的治疗潜力，但受限于体内持久性，未来需结合细胞因子辅助策略优化。更具前景的是异体干细胞工程化的EGFRvIII特异性CAR-NKT细胞（AlloECAR-NKT），其在临床前模型中展现出多重抗肿瘤机制和更优的安全性特征（脑中滞留性好，全身毒性低），为GBM提供了兼具强效与安全性的现成免疫治疗方案⁶⁷。这类基于非T细胞的平台有望在未来三年内进入早期临床验证阶段。

基因治疗：从原位转分化到精准基因编辑：基因治疗在胶质瘤领域取得了概念性突破。全球首个基于原位转分化技术的基因治疗药物NXL-004（AAV-NeuroD1）用于复发恶性胶质瘤的首次人体研究显示良好的安全性和有效性，全部受试者预期中位总生存期超过12个月，部分患者达到影像学完全缓解³⁰。同样基于原位转分化平台并结合溶瘤病毒与免疫增强机制的NRG-103注射液，已在中美获批临床²。这类通过将肿瘤细胞重编程为神经元或诱导其凋亡的策略，为从根源上解决肿瘤复发提供了新思路，预计将在2026-2028年完成早期临床试验并展示更长期的生存数据。另一方面，CRISPR-Cas9基因编辑的体内递送技术也在突破。例如，能够高效穿透血脑屏障并靶向肿瘤细胞的CRISPR-Cas9纳米胶囊，在原位胶质瘤小鼠模型中实现了高达38.1%的PLK1基因编辑效率，并显著延长生存期，为脑部疾病的基因治疗提供了安全高效的递送平台。这类技术从实验室向临床转化的进程值得关注。

溶瘤病毒疗法的迭代与联合应用：新型溶瘤腺病毒Ad-TD-nsIL12经过基因改造，具有更强的肿瘤靶向性、溶瘤效果和安全性（引入非分泌性IL-12）⁶⁹。其在儿童弥漫内生型脑桥胶质瘤（DIPG）的I期临床试验中显示出安全性，并在原发DIPG患者中实现了33.3%的客观反应率和88.9%的疾病控制率。针对原发性高级别胶质瘤的临床研究（NCT07126990）已于2025年启动，预计在2028年完成，这将为该创新病毒疗法在成人胶质瘤中的应用积累关键数据⁶⁹。此外，基于单纯疱疹病毒的溶瘤病毒基因疗法（如DB107）结合预测性生物标志物DGM7的识别，有望实现患者的精准筛选，从而在复发性胶质母细胞瘤这一难治人群中取得突破⁷¹。

3.3. 电场治疗、新型化疗与放疗创新方案的落地时间表

物理治疗与放化疗等传统治疗手段并未止步不前，而是通过技术创新、方案优化以及与新兴疗法的联合，持续提升疗效与可及性，其中部分进展已具备明确的落地时间表。

国产肿瘤电场治疗的普及与个体化探索：我国自主研发的肿瘤电场治疗系统已于2025年底获批上市，这是全球第二个、中国首个上市的胶质瘤电场治疗产品^24,25,72。其关键III期临床试验（ASVir-G3）数据显示，联合标准治疗可将新诊断胶质母细胞瘤患者的中位总生存期从约15个月显著延长至31.11个月，中位无进展生存期达到12.91个月^24,25。国产化将大幅降低治疗门槛，提升治疗可及性^24,73。未来三年的核心任务是该产品的临床推广与应用普及。与此同时，基于基因组学的个体化精准电场治疗方案已进入临床前研究阶段，未来有望通过“量体裁衣”式的治疗进一步优化疗效²⁵。电场治疗与化疗药物的协同增效也是研究热点，例如“紫杉醇脂质体-电场-替莫唑胺（TALECT）”联合治疗方案在临床前研究中显示，即使大幅缩短每日电场治疗时间，仍能实现优异的抗肿瘤效果，这为解决电场治疗依从性负担提供了新策略⁷⁴。

新型化疗联合方案的确证与优化：替莫唑胺（TMZ）仍是胶质瘤化疗的基石，但其耐药性问题亟待解决。除了前述与靶向药的“穿透疗法”外，新型化疗联合方案也在探索中。例如，替尼泊苷联合贝伐珠单抗治疗复发胶质母细胞瘤的II期随机对照研究（ChiCTR2600115949）计划于2026年至2027年进行，旨在评估该联合方案的客观缓解率与疾病控制率⁷⁵。此外，针对化疗耐药机制的新型药物也进入临床视野。PI3K/HDAC双重抑制剂CUDC-907在临床前研究中显示可通过抑制DNA损伤修复来提高胶质母细胞瘤对TMZ的敏感性，并计划在2025年开展I期临床试验⁷⁶。其后续II期试验有望在2026-2027年启动，为克服TMZ耐药提供新选择。

放疗技术的精准化与生物引导革新：放疗是胶质瘤标准治疗的重要组成部分，其创新方向在于极致精准与生物引导。18F-FHBG PET/CT引导的HSV-TK报告基因成像用于复发性胶质母细胞瘤立体定向放射外科（SRS）剂量优化的研究显示，通过这种“基因-影像-放疗”一体化策略，能够实现生物学靶向剂量雕刻，显著提高6个月无进展生存率（63.4% vs 32.6%）³⁹。该策略为复发性胶质母细胞瘤的精准再程放疗开辟了新途径，预计未来三年将在更多中心开展验证性研究。另一方面，旨在降低放疗毒副作用的新策略也在涌现。例如，基于辐射发光金簇的X射线诱导光动力治疗（X-PDT）在临床前研究中证实在超低辐射剂量（总共2 Gy）下能有效抑制原位脑胶质瘤生长，为未来实现减毒增效的放疗方案提供了可能。

新型小分子药物的临床进展：除了靶向药，其他作用机制的小分子药物也在推进。由南开大学团队原创、用于治疗儿童弥漫性中线胶质瘤的口服小分子药物ACT001，已进入临床III期试验阶段，并已在全球多中心启动临床试验⁷⁸。作为儿科神经肿瘤学CONNECT联盟项目的一部分，其国际化临床探索预计在未来三年取得关键进展。

3.4. 基于纳米技术、代谢干预的创新型治疗策略的转化潜力

胶质瘤治疗的根本挑战之一在于血脑屏障对药物递送的阻隔以及肿瘤独特的代谢微环境。基于纳米技术的智能递送系统和针对代谢脆弱性的干预策略，正处于从实验室向临床转化的关键阶段，展现出巨大的潜力。

多功能纳米递送系统实现脑靶向与协同治疗：纳米技术为突破血脑屏障、实现药物脑肿瘤靶向递送提供了革命性工具。多种创新纳米平台已进入高级临床前研究阶段。例如，工程化细菌膜仿生纳米递送系统（ANG-2 EM@PPC）能够利用炎症微环境靶向并“搭乘”中性粒细胞跨越血脑屏障，在胶质瘤小鼠模型中显示出显著的治疗效果。上海交通大学团队开发的基于铁蛋白（HFn）的仿生纳米载体，通过基因工程修饰肿瘤靶向肽，能够高效跨越血脑屏障并靶向递送STING激动剂至脑胶质瘤，有效激活抗肿瘤免疫⁸⁰。这类仿生递送系统兼具高效性与良好的生物相容性，预计在未来2-3年内有望推进至首次人体试验。针对化疗耐药，负载替莫唑胺（TMZ）和YAP-siRNA的纳米粒/水凝胶局部递送系统，通过pH响应释放实现基因沉默与化疗的协同，为联合治疗提供了新剂型思路。用于胶质母细胞瘤生物成像和靶向治疗的仿生上转换纳米平台（BUCNP:TMZ），则整合了靶向递送、药物缓释与实时成像功能，构建了“治疗-成像-反馈”一体化诊疗模式。

非侵入式鼻腔给药与颅骨骨髓递送新途径：除了静脉注射，非侵入式给药途径成为研究热点。华盛顿大学医学院等开发的鼻腔给药球形核酸纳米药物（ISD-SNA），能通过三叉神经通路绕过血脑屏障，激活大脑内部的cGAS-STING免疫通路，在动物模型中显著抑制肿瘤生长，并与免疫检查点抑制剂产生协同⁸³。这种给药方式极大提升了患者生活质量，具有重要的临床转化前景。另一项颠覆性研究来自首都医科大学天坛医院与清华大学团队，他们发现通过骨内注射载药纳米颗粒，可以“劫持”颅骨免疫细胞，利用其通过颅骨-脑膜微通道向大脑病变部位迁移的特性，实现中枢神经系统药物的高效、靶向递送⁸⁴。该策略在卒中临床前模型中疗效显著，且一项前瞻性临床试验已初步证实其可行性与安全性，为包括胶质瘤在内的脑部疾病药物递送开辟了全新的、临床可转化的途径⁸⁴。

针对代谢脆弱性的靶向治疗探索：胶质瘤，特别是IDH突变型肿瘤，存在独特的代谢依赖性，这成为新的治疗靶点。研究发现，多激酶抑制剂zotiraciclib（ZTR）可选择性抑制IDH1突变型胶质瘤生长，其机制是通过抑制CDK9和PIM激酶，导致线粒体复合体I功能障碍、NAD+耗竭和氧化应激⁸⁵。基于此发现开展的临床试验（NCT05588141）已经启动，为这类难治性肿瘤提供了全新的靶向治疗策略⁸⁵。此外，通过脂质纳米颗粒将匹伐他汀和miR-338-5p协同递送至肿瘤内部，可抑制胶质母细胞瘤生长，在临床前模型中实现了高长期生存率。这类针对代谢和表观遗传调控的联合策略，代表了从肿瘤根源弱点进行干预的新方向。

新型溶瘤病毒与局部基因治疗产品的临床测试：除了前述Ad-TD-nsIL12，其他新型溶瘤病毒或局部治疗产品也已进入临床测试阶段。例如，C5252治疗复发性恶性高级别胶质瘤的I/II期临床研究（NCT07243340）计划从2025年12月持续至2028年12月，旨在评估其安全性与初步有效性⁸⁷。这类直接瘤腔内给药的产品，是局部治疗策略的重要组成部分。

4. 人工智能在胶质瘤诊疗全流程中的在研应用与趋势

人工智能（AI）技术通过其强大的数据处理与模式识别能力，正在深度重塑胶质瘤的诊断、治疗规划、预后评估乃至药物研发等全流程格局。尤其在面对胶质母细胞瘤（GBM）中位生存期仅15个月、肿瘤高度异质性与传统治疗挑战的背景下，AI的介入展现了突破现有“生存天花板”的变革潜力¹³。其应用正从单一辅助工具向整合性、可解释的临床决策系统演进，推动神经肿瘤学迈向精准化与个性化。

4.1. AI赋能精准诊断：从影像、病理到多模态融合与可解释模型

AI在胶质瘤诊断领域的应用已超越传统依赖术后病理的模式，实现了从术前影像精准分析到数字病理智能判读的全链条赋能，其核心在于通过深度学习与机器学习模型挖掘多模态数据中的隐匿信息。

在影像诊断方面，基于磁共振成像（MRI）的深度学习模型已成为术前无创分级和分子分型预测的关键工具。大量研究聚焦于通过常规MRI序列预测关键分子标志物状态。一项针对104项研究的系统综述与荟萃分析表明，基于MRI的深度学习模型在预测胶质瘤异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变状态方面，汇总敏感性达80.4%，特异性为84.6%，汇总受试者工作特征曲线下面积（AUC）为0.88；在预测1p/19q共缺失状态方面，汇总敏感性为74.6%，特异性为82.2%，AUC为0.85，证实了此类模型具有较高的准确性与可靠性⁸⁸。具体模型架构不断革新，例如混合集成框架通过融合AlexNet、VGG-16、SqueezeNet、GoogLeNet和ResNet-50五种卷积神经网络（CNN），并采用多数投票、加权投票或堆叠集成策略，在胶质瘤分级任务中准确率可达99.35%，并具备良好的跨数据集泛化能力（97.90%）⁸⁹。另一项研究则开发了基于多序列MRI（T1、T1ce、T2、FLAIR）的编码器-解码器CNN模型，同步实现肿瘤分割（平均Dice系数0.73）与IDH、1p/19q状态分类（IDH分类总体准确率98%），为“影像-基因组学”关联分析建立了新范式⁹⁰。针对特定分子亚型，如H3K27M突变的预测，基于机器学习的影像组学模型也显示出良好性能，荟萃分析汇总AUC为0.87，敏感性92%，特异性89%。在预测表皮生长因子受体（EGFR）突变方面，基于信息准则（AIC/BICOMP）的AI决策支持系统采用DenseNet-121等深度学习模型对多序列MRI进行分析，在专家分割图像中准确率达0.952。此外，研究证实，引入功能影像序列如表观扩散系数（ADC）图可进一步提升模型性能，在IDH突变伴1p/19q共缺失（IDHmut-codel）亚型的分类准确率上观察到明显提升。

多模态融合与新型架构是提升诊断性能与鲁棒性的重要方向。集成CT与多序列MRI（T1、T1-CE、T2）的MBTC-Net框架，通过EfficientNetV2B0特征提取器和多头注意力机制，在公开数据集上实现了最高99.34%的脑肿瘤分类准确率。针对成人弥漫性胶质瘤，可解释的多模态Transformer模型GlioMT整合了术前MRI与临床数据，根据2021年WHO分类预测分子亚型和分级，在预测IDH突变状态时，于外部验证集上的AUC分别达到0.915和0.981⁹⁵。为解决临床常见的MRI序列缺失问题，有研究开发了基于模态丢弃训练的分割模型，该模型在训练时随机屏蔽FLAIR和T1w序列，迫使模型学习从残缺数据中提取稳健特征，在面对真实临床不完整MRI时，肿瘤整体分割精度（Dice系数）仍能保持高达0.95。对于高级别胶质瘤（HGG），融合生成对抗网络与Transformer架构的模型能够协同优化缺失模态图像的修复与肿瘤亚区（增强区、水肿带、坏死核心）分割，最终将资深医师的诊断AUC从基线0.718显著提升至0.913⁹⁷。

在病理诊断领域，AI旨在提升诊断效率、一致性并缓解病理医生资源短缺的压力。基于加权的压缩激励密集深度学习网络（SD-Net-WCE）的AI系统，能够对H&E染色病理切片进行数字化扫描与智能分析，实现少突胶质细胞瘤（Ⅱ级）、间变少突胶质细胞瘤（Ⅲ级）、星形细胞瘤（Ⅱ级）、间变性星形细胞瘤（Ⅲ级）和胶质母细胞瘤（Ⅳ级）的分类分级，图像级诊断精准度达86.5%，病例级达87.5%⁹⁸。更进一步的，基于大区域兴趣和金字塔Transformer的精准病理诊断AI基础模型ROAM，以弱监督方式从全切片图像中提取多尺度信息，在胶质瘤肿瘤检测、亚型分类、分级和分子特征预测等多种任务上表现卓越，其诊断性能与高年资病理医生相当，并能辅助提升中低年资医生的诊断准确性⁹⁹。在术中快速诊断方面，FastGlioma系统结合激光拉曼散射显微成像（SRH）与AI，无需染色即可实现微米分辨率的光学成像和肿瘤浸润程度的实时评分，已在多中心220名患者验证中表现出色，适用于多种胶质瘤亚型¹⁰⁰。

可解释人工智能（XAI） 是推动AI诊断模型临床转化与获得医生信任的关键。研究普遍集成梯度加权类激活映射（Grad-CAM）、局部可解释模型（LIME）或SHAP（SHapley Additive exPlanations）等工具，使模型决策过程可视化。例如，模型热力图能够精准定位MRI影像中与诊断决策最相关的区域（如肿瘤增强区、硬脑膜尾征、鞍区病变），或显示病理切片中的关键细胞形态学特征^101,102。GlioMT模型生成的注意力图能清晰突出肿瘤区域，并量化显示成像特征对预测的影响最大，其次为年龄和性别⁹⁵。这种可解释性不仅验证了模型决策与临床知识的吻合度，也为医生提供了直观的决策依据。

4.2. AI驱动的预后预测：生存期、复发、治疗反应与并发症风险评估

AI在胶质瘤预后预测领域的应用，正从传统的基于单一临床变量的统计模型，向整合多模态、高通量数据的复杂机器学习与深度学习模型演进，旨在实现更个体化、动态化的风险分层与治疗反应评估。

在生存期预测方面，模型通过融合影像、临床、分子及治疗信息来提升准确性。例如，GlioSurv模型作为首个基于加速失效时间（AFT）框架的多模态Transformer，整合了多参数MRI、临床-分子变量及手术/放化疗信息，通过跨模态注意力直接输出个体化Weibull生存曲线。在内部验证中一致性指数（C-index）达0.80，综合时间依赖性AUC（IAUC）为0.86；即使在外部胶质母细胞瘤验证队列中，C-index仍保持在0.61-0.71，显著优于单一影像模型或无影像模型¹⁰⁵。另一项研究基于T1加权对比增强（T1CE）MRI，开发了混合2.5D深度学习框架，通过整合影像组学特征、深度学习特征以及WHO分级、年龄、IDH状态等临床变量构建组合模型，在测试队列中C-index达到0.804，1-5年生存预测的AUC介于0.874-0.899之间。针对儿童低级别胶质瘤（pLGG）的复发风险预测，一项研究结合术前MRI深度学习特征与临床数据构建多模态模型，在测试数据集中表现出最高的区分性能（C-index: 0.85），能够将患者显著分层为高、低复发风险组，其三年无复发生存率分别为31%和92%。基于扩散和灌注MRI的无监督聚类方法也被用于胶质母细胞瘤的预后分层，能够在训练集上识别出两种具有显著不同总生存期（OS）的稳定成像表型，在独立测试集中，高风险组中位OS为10.2个月，低风险组为26.6个月。

在治疗反应预测方面，AI模型旨在实现治疗前的敏感性评估，以指导个性化方案选择。GUARD系统是一个代表性的AI驱动放疗决策系统，它基于术前MRI影像组学特征和临床变量，预测低级别胶质瘤（LGG）患者的放疗敏感性。该系统在训练集、内部验证集、外部测试集和前瞻性队列中的AUC分别达0.948、0.911、0.892和0.915，并能识别出与放疗抵抗相关的氧化磷酸化、脂肪酸代谢等生物通路¹⁴。此外，基于病理切片形态学特征的深度学习模型，通过多示例学习框架，能够对IDH突变型胶质瘤患者进行风险分层（C-index达0.77），其识别出的高风险组富集了MYC通路激活和TERT启动子突变，为治疗强度选择提供了新依据。CELLO2人工智能模型则专注于预测胶质瘤患者接受替莫唑胺化疗后的进程和结果，可准确预测复发肿瘤是否会在此化疗下恶化，并识别高风险患者¹⁸。

在复发预测方面，研究致力于识别驱动复发的分子特征并构建预测模型。一项针对IDH野生型组织学胶质母细胞瘤的研究，通过加权基因共表达网络分析（WGCNA）识别出8个复发相关基因（如CERS2、EML2等），并利用随机森林（RF）算法构建预测模型，该模型在训练集和两个独立验证集中的AUC值分别达到0.998、0.968和0.998，显示出极高的预测准确性。另一项研究开发了基于混合差分进化神经网络优化框架的深度学习模型，通过整合基因组学、影像组学及临床多维数据，在780例GBM患者数据中实现了94%的复发风险预测准确率与0.96的AUC-ROC值¹¹¹。

在并发症风险评估方面，AI模型主要用于预测治疗相关副作用。例如，在伽玛刀放射外科（GKRS）治疗脑膜瘤和神经鞘瘤后，随机生存森林模型联合临床指标和放射组学变量，可实现对瘤周水肿的风险分层，C-index在0.780–0.861之间。针对低级别胶质瘤患者继发癫痫的风险，研究人员整合年龄、IDH突变状态、ATRX缺失、Ki-67指数等临床病理特征构建了随机森林模型SEEPPR，该模型预测癫痫风险的AUC达0.716，并已部署为临床可用的网络应用工具。

4.3. AI优化治疗规划：在手术、放疗、化疗及综合方案制定中的应用

AI技术正深度融入胶质瘤治疗的各个环节，通过提升手术精准度、优化放疗与化疗方案，以及辅助综合决策，致力于实现最大范围的安全治疗与疗效最大化。

在手术规划与导航方面，AI主要解决肿瘤边界识别和功能结构保护的难题。融合脑网络的数字化多模态三维可视化技术，能够整合CT、多序列MRI、磁共振动脉/静脉成像（MRA/MRV）、弥散张量成像（DTI）等数据，三维重建肿瘤、脑功能分区、血管及神经纤维束，从而在术前建立个体化解剖标记，辅助医生制定精准的手术入路和切除范围策略。STRATUM项目开发了集成高光谱成像（HSI）、人工智能和高性能计算的3D神经外科决策支持系统，通过实时组织光谱分析鉴别肿瘤与正常组织，旨在减少对术中冰冻病理的依赖，该系统经过优化，在GPU加速下处理时间可降至75秒，有望显著缩短手术时间¹⁰⁴。FastGlioma系统则利用激光拉曼散射显微成像和AI，为术中快速无标记的肿瘤浸润检测提供评分，其可视化结果有助于外科医生调整实时决策¹⁰⁰。此外，AI还能辅助术中神经导航，例如机器学习模型可用于动态校正开颅后的脑移位现象，将神经导航误差控制在2毫米以内¹³。人工智能增强型脑机接口（AI-BCI）则针对胶质母细胞瘤患者术后严重的沟通障碍，构建了临床实施框架，通过动态校准协议适配肿瘤相关信号变异，使语音解码AI算法准确率维持在78%-95%，帮助患者恢复沟通功能。

在放疗规划领域，AI的应用核心是自动、精准、高效地完成靶区勾画与剂量方案设计。基于深度学习的自动分割模型已广泛评估用于胶质母细胞瘤放疗靶区勾画。在众多架构中，nnU-Net凭借其自配置能力和对多模态影像的适应性表现出色，其在内部测试中对全肿瘤（WT）分割的Dice相似系数（DSC）高达0.97，被认为是当前最适用于GBM放疗靶区自动勾画的模型之一¹¹⁶。临床评估研究对比了Cercare Medical Inc（CMN）和Raidionics两种神经网络模型在70例真实病例中的表现，发现CMN模型（平均Hausdorff 95%距离为4.24 mm，DSC为0.83）显著优于Raidionics模型，且两者的假阳性体积均控制在10%以下，可作为可靠的临床辅助勾画工具。超越分割，AI正驱动整个放疗计划的自动优化。一项多中心跨癌种研究显示，通过AI大模型驱动的自动放疗计划，能使整个放疗计划流程缩短约40%，在250例测试病例中，82%的自动计划达到临床可接受标准，且单中心训练的模型在外部医院也能稳定输出优质计划，证实了该技术推广的可行性¹¹⁸。在剂量优化方面，强化学习模型已被用于设计个性化的放化疗方案，模拟结果显示其可能优于传统的Stupp方案（基于替莫唑胺）¹³。

在化疗及综合治疗方案制定方面，AI通过整合多组学数据预测药物疗效，辅助个性化用药决策。多组学模型在预测替莫唑胺（TMZ）疗效方面显示出潜力，其AUC可达0.82，优于传统的MGMT启动子甲基化等标志物¹³。基于多模态特征（临床、影像、病理）的机器学习模型，如用于预测MGMT启动子甲基化状态的深度学习影像病理组学模型，AUC可达0.920，能够为术前快速制定化疗策略提供依据。此外，AI还能辅助生成符合临床指南的辅助治疗方案¹³。更为前沿的是，强化学习被探索用于模拟海量治疗方案组合的虚拟临床试验，已在小样本研究中显示出使无进展生存期延长40%的潜力¹³。

4.4. AI加速药物研发：新靶点发现、化合物设计、药物重定位与临床试验优化

人工智能正在革新胶质瘤药物研发的传统范式，通过大幅缩短研发周期、提高靶点发现效率与临床试验成功率，为攻克这一治疗难点提供新的驱动力。

在新靶点发现与生物学机制解析方面，AI通过深度分析高通量组学数据，揭示肿瘤发生发展的新机制和潜在干预节点。深度学习算法可用于分析单细胞测序数据，从而发现胶质母细胞瘤中诸如SOX2-STAT3通路的新调控节点¹³。通过整合多组学数据（如mRNA、lncRNA、突变、甲基化）的机器学习共识聚类，能够将胶质母细胞瘤划分为具有不同分子特征和免疫微环境状态的亚型（如MoS1和MoS2），其中MoS2亚型显示免疫激活状态且可能对免疫检查点抑制剂敏感，而MoS1亚型中PIK3CA突变的高频率则提示PI3Kα靶向抑制剂的潜在应用价值，这为靶向治疗和免疫治疗策略的选择提供了新理论依据¹²⁰。此外，基于病理图像的机器学习病理组学技术，不仅能预测预后，还能通过关联分析发现预后风险评分与细胞外基质胶原蛋白（如COL1A1、COL6A1）表达显著相关，从分子层面解释了影像学特征的生物学基础。

在药物重定位与新型化合物设计方面，AI能够高效筛选已上市药物或虚拟设计新化合物，寻找对胶质瘤有效的治疗方案。AI筛选技术已成功识别出抗疟药氯喹与替莫唑胺联用的潜在价值，在胶质瘤类器官模型实验中，该联用方案使肿瘤细胞凋亡率提升了300%¹³。这体现了AI在快速挖掘现有药物新用途方面的强大能力。更重要的是，AI技术有望将传统的药物发现周期从平均5年显著缩短至18个月左右¹³。通过深度学习模型分析海量化学数据库和生物活性数据，AI可以预测化合物的活性、毒性和药代动力学性质，从而加速全新候选药物的设计与优化。

在临床试验优化与患者分层方面，AI通过精准识别可能获益的患者群体，提高临床试验的效率和成功率。前文提到的多组学分析鉴定的MoS2胶质母细胞瘤亚型，因其免疫激活特征而被预测对免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/抗CTLA4疗法）更敏感，这为前瞻性临床试验的患者入组提供了精准的生物标志物指导¹²⁰。类似地，在IDH突变型星形细胞瘤中，AI驱动的多组学诊断工具GUIDE能够识别出具有“免疫热”特征但预后不良的IME亚型，该亚型中T细胞耗竭特征提示其可能从免疫检查点抑制剂治疗中获益，为精准治疗提供了方向。此外，AI驱动的预后模型（如GlioSurv、混合2.5D模型等）能够对患者进行精细的风险分层，这不仅有助于临床治疗决策，也能在临床试验设计中用于平衡各组别的基线风险，或用于富集设计，招募更高风险或更可能对特定治疗产生反应的患者群体，从而提升试验的统计效能和成功率。

5. 关键技术创新节点、发展趋势总结与未来展望

5.1. 跨领域技术融合与个性化医疗成为核心发展趋势

胶质瘤治疗领域正经历从单一疗法向高度整合、跨领域融合的范式演进，其核心驱动力在于对肿瘤复杂异质性与免疫抑制微环境（TME）的深入理解。个性化医疗不再局限于分子分型指导的靶向治疗，而是扩展至涵盖递送技术、物理疗法与免疫调控的系统性精准干预。这种融合趋势首先体现在递送系统与治疗载体的革新上。为了克服血脑屏障（BBB）这一核心物理障碍，研究者们开发了多种智能型多功能纳米递送平台。例如，基于胶质瘤干细胞膜伪装的纳米酶递药系统，通过“同源性”靶向实现了跨越BBB和肿瘤的双重靶向，并整合了化疗、化学动力学治疗和光热治疗的协同作用⁵¹。此外，生物工程化的双靶向纳米颗粒，通过表面共表达PD-1和Angiopep-2，结合内部装载的CRISPR-Cas9核糖核蛋白（RNP）复合物，构建了兼具免疫调节与多基因编辑功能的“一体化”细胞外囊泡递送系统³²。该平台不仅可编辑PLK1和VEGF基因以抑制肿瘤增殖与血管生成，还能通过阻断PD-1/PD-L1轴增强CD8+ T细胞活性，并重塑免疫微环境，减少髓系来源抑制细胞（MDSC）³²。另一项研究采用血红蛋白样纳米结构联合PD-1/PD-L1抑制剂，通过同时靶向肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），实现了光动力疗法（PDT）与免疫疗法的深度协同⁴⁸。这些高度集成的平台标志着治疗策略从“药物+载体”的简单组合，向“诊断-治疗-免疫调节”一体化智能系统的根本性转变。

其次，物理疗法与生物疗法的深度协同构成了另一大融合趋势。肿瘤治疗电场（TTFields）作为一种非侵入性物理疗法，其与免疫治疗的联合显示出强大的协同效应。机制研究表明，TTFields能够诱导免疫原性细胞死亡（ICD），激活cGAS/STING-AIM2炎症小体-I型干扰素（T1IFN）通路，从而增强树突状细胞（DC）的抗原呈递功能²⁶。当TTFields联合PD-1抑制剂帕博利珠单抗及替莫唑胺（TMZ）用于新诊断胶质母细胞瘤（GBM）时，在尤其是活检未切除的高肿瘤负荷患者中取得了显著生存获益，中位无进展生存期（PFS）延长至27.2个月²⁶。这证实了物理能量能够有效将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，为免疫检查点抑制剂发挥作用创造条件²⁷。同样，激光间质热疗（LITT）与新辅助抗PD-1治疗的联合，也显示出诱导系统性抗肿瘤免疫反应（“远隔效应”）的潜力，特别是在IDH突变型胶质瘤患者中观察到离散卫星病灶的消退⁴³。放疗与免疫治疗的联合则进一步精细化，研究表明分次放疗方案是激活GBM免疫原性的最优方案，而PD-1与CTLA-4的双重阻断对于建立长期免疫记忆至关重要⁵⁴。这些融合方案的本质在于，利用物理手段原位改变肿瘤的免疫微环境，从而释放并增强后续生物治疗的效力。

最后，基于多组学数据的个体化治疗策略日益成熟，推动了治疗决策的精细化。这不仅体现在利用IDH、MGMT启动子甲基化等传统分子标志物进行预后分层和药物选择^10,57，更深入到基于单细胞测序、空间转录组学解析的细胞状态导向治疗。例如，针对IDH突变胶质瘤，研究通过单细胞RNA测序鉴定干细胞样群体的表面组特征，并据此开发了细胞状态导向的CAR-T疗法，能够有效清除驱动疾病进展的关键细胞群体²²。此外，利用生物信息学方法筛选患者特异性抗原，进而设计多表位疫苗，代表了从“通用型”治疗向“高度个性化”治疗的迈进³⁷。对治疗反应的预测也趋向于动态和整合化，例如在TTFields联合免疫治疗的临床试验中，采用单细胞RNA测序、T细胞受体克隆分型等多组学方法实时解析免疫微环境的演变，发现复发肿瘤会出现PD-1/PD-L1轴下调和TIM-3/LGALS9、B7-H3等替代性检查点上调的特征，为后续治疗调整提供了依据²⁶。

5.2. 从单点突破到系统整合：治疗范式的潜在转变

过往的胶质瘤治疗研究多聚焦于单个基因、通路或疗法类型的突破，而当前的发展趋势清晰地指向了多靶点、多机制、多模态的系统性整合治疗范式。这一转变旨在同步解决肿瘤异质性、免疫抑制微环境、血脑屏障和治疗耐药等多个相互关联的核心挑战。在靶向治疗与免疫治疗领域，双靶点乃至多靶点抑制成为新策略的基石。针对复发高级别胶质瘤的VEGFR/CSF1R双靶点抑制剂SYHA1813，通过同时抑制肿瘤血管生成和调控肿瘤相关巨噬细胞（TAM），在临床试验中展现了穿越血脑屏障的能力和生存获益⁶¹。在细胞治疗领域，双靶点CAR-T（如同时靶向HER2与IL13Rα2）、以及条件性激活的SynNotch CAR-T平台，被设计用于应对抗原丢失和肿瘤异质性¹⁹。更进一步的系统整合体现在异体通用型细胞疗法的开发上，例如基于CRISPR-Cas9技术敲除TRAC和HLA-Iα链的通用型IL-13Rα2 CAR-T细胞（MT026），其“现货型”特性克服了自体CAR-T制备周期长的瓶颈，而鞘内给药则规避了血脑屏障并限制了全身毒性¹。异体工程化的CAR-NKT细胞则整合了CAR介导的肿瘤杀伤、NKT细胞固有的免疫调节以及现成产品可及性等多重优势⁶⁷。

在传统疗法领域，系统整合表现为手术、放疗、化疗的精准化升级与协同优化。外科手术向超微创和功能保全方向发展，磁共振引导下的激光间质热疗（LITT）技术为深部或功能区复发胶质瘤提供了“不开颅”的精准适形热消融方案，通过多光纤、多靶点规划，在清除肿瘤的同时最大程度保护神经功能^41,42。放疗技术则通过多模态影像引导实现极致的精准与自适应。MR-Linac技术将高分辨率实时磁共振成像与直线加速器结合，使得采用更小的靶区边界进行每周在线自适应放疗成为可能，在保证疗效的同时显著降低了正常脑组织的辐射暴露³⁸。多模态MRI联合白质束导航的靶区勾画技术，同样能在不损害生存获益的前提下，显著缩小临床靶体积，体现了“减量不减效”的精准理念。化疗的优化则深入到药物代谢与增敏机制层面，研究发现葡萄糖转运蛋白GLUT3可直接转运替莫唑胺和卡培他滨，其表达水平与化疗敏感性相关，而空腹状态可减少葡萄糖竞争从而增强药物疗效，这为基于患者GLUT3表达和饮食干预的个体化化疗提供了新策略⁵⁰。

系统整合的另一个关键维度是疗法时序的优化与耐药管理。研究颠覆了传统认知，证实IDH突变抑制剂治疗失败后，肿瘤对后续挽救性放化疗的敏感性并未受损，甚至可能因微环境重塑而产生协同增敏效应⁵⁷。这强调了基于疾病进展生物学状态的序贯治疗策略，而非简单的疗法轮换。对于靶向治疗，新一代IDH1突变抑制剂Safusidenib正在探索用于具有高危特征的新诊断IDH1突变型高级别星形细胞瘤的维持治疗，旨在延长标准治疗后的无进展生存期¹⁰。在克服耐药方面，表观遗传调控成为一个重要突破口。研究发现CUDC-907通过抑制PI3K和HDAC，不仅能抑制肿瘤生长，还能干扰DNA损伤修复，从而提高GBM对替莫唑胺的敏感性⁷⁶。对于最具挑战性的儿童弥漫内生型脑桥胶质瘤，研究揭示了由癌组蛋白H3.3K27M驱动的H3.3K27M/CREB5/ID1轴在维持肿瘤干性中的作用，并发现了小分子抑制剂ABBV-075靶向该通路的治疗潜力³¹。这些研究从系统生物学角度寻找驱动肿瘤维持和耐药的核心枢纽，为开发从根本上改变疾病进程的联合方案奠定基础。

5.3. 面临的挑战、伦理考量与对未来研究方向的建议

尽管胶质瘤治疗领域取得了显著进展，但在迈向全面、高效、可及的个体化医疗过程中，仍面临一系列严峻的科学挑战与临床转化瓶颈。首先，肿瘤内在的异质性与适应性耐药是根本性难题。即便采用多靶点策略，肿瘤细胞仍可能通过抗原下调、信号通路代偿或细胞状态转换等方式逃逸治疗^19,26。例如，在TTFields联合免疫治疗后复发的肿瘤中，观察到免疫检查点分子表达谱的演变，出现了替代性抑制通路的上调²⁶。其次，复杂的免疫抑制微环境（TME）持续削弱治疗效力。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、调节性T细胞（Tregs）、髓系来源抑制细胞（MDSC）以及抑制性细胞因子网络，共同构筑了一个阻碍效应免疫细胞浸润和功能发挥的屏障^19,53。虽然新型疗法如双靶点抑制剂、工程化细胞疗法试图重塑TME，但其效果的持久性和广度仍需优化。第三，中枢神经系统特有的解剖与生理屏障——血脑屏障，依然是药物高效递送的主要障碍。尽管纳米技术、靶向配体修饰和物理开放BBB等手段取得了进步，但如何实现治疗药物在肿瘤部位的高浓度、特异性富集，同时避免对正常脑组织的脱靶毒性，仍是一个待优化的工程学挑战^33,51。

从临床转化角度看，挑战同样突出。第一，许多有前景的新疗法仍处于早期研究阶段，其长期安全性和有效性有待大规模III期临床试验验证。例如，溶瘤病毒、新型CAR-T/CAR-NK疗法、多表位疫苗等，虽然早期临床数据令人鼓舞^34,66,69，但转化为标准治疗仍需时日。第二，治疗成本的居高不下限制了可及性。先进的细胞疗法、电场治疗设备、纳米药物等往往伴随着高昂的费用。尽管国产肿瘤电场治疗仪的上市有望打破国外垄断、降低费用⁷²，但如何将前沿疗法纳入医疗保障体系，使更广泛的患者受益，是亟待解决的社会经济学问题。第三，联合治疗的复杂性与毒性管理难度增加。多药联合或疗法序贯在提升疗效的同时，也带来了叠加或未知的毒性风险，以及复杂的药物相互作用，对临床医生的管理能力提出了更高要求。

伴随着技术飞跃，相关的伦理考量也日益凸显。第一，基因编辑与细胞治疗的伦理安全。CRISPR-Cas9等基因编辑技术应用于体细胞治疗时，其脱靶效应和长期遗传稳定性是首要安全关切^32,68。异体通用型细胞疗法则涉及供体细胞来源、基因修饰的永久性改变以及潜在免疫风险等伦理审查。第二，数据隐私与生物信息学伦理。基于多组学数据的个性化治疗依赖于对患者基因组、转录组等海量生物信息的收集与分析，如何确保这些敏感数据的安全、隐私和合规使用，防止遗传歧视，是必须遵守的伦理准则。第三，临床试验的公平性与知情同意。由于胶质瘤预后极差，患者及家属可能对实验性疗法抱有过高期望，如何在充分告知疗法潜在风险、不确定性和替代方案的基础上获得真正的知情同意，是研究者的重要责任。此外，确保不同社会经济背景、种族和地域的患者都能公平地参与临床试验并从中获益，也是伦理实践的一部分。

基于以上分析，对未来研究方向提出以下建议：

1. 开发下一代智能集成治疗系统：未来的研究应致力于设计更智能的“诊疗一体化”平台，能够根据实时影像或液体活检反馈，动态调整治疗方案。例如，开发响应肿瘤微环境特定信号（如pH、酶、缺氧）的纳米机器人或药物递送系统，实现药物的按需释放和剂量调控。
2. 深耕免疫微环境与宿主免疫系统的互作机制：需要更深入地研究胶质瘤免疫逃逸的具体机制，特别是肿瘤细胞与各种免疫细胞、基质细胞之间的动态对话。寻找关键节点，开发能够彻底逆转免疫抑制、同时避免自身免疫损伤的新型免疫调节剂（如新型检查点靶点、细胞因子工程化改造）。
3. 建立预测性生物标志物与疗效监测体系：利用人工智能整合多模态数据（影像、基因组、转录组、蛋白质组、代谢组），建立能够准确预测个体患者对特定疗法（如免疫治疗、靶向治疗、电场治疗）反应的模型。同时，开发无创或微创的疗效监测技术（如液体活检监测ctDNA、外泌体），实现治疗过程的动态管理。
4. 推动可负担的技术创新与临床转化路径：鼓励开发成本效益更高、更易于生产和推广的技术。例如，优化通用型细胞疗法的制备工艺，降低其生产成本；简化复杂的联合治疗方案，寻找疗效与可操作性之间的最佳平衡点。加强产学研医合作，建立高效的转化医学研究通道。
5. 加强罕见与难治亚型的研究：针对如儿童弥漫内生型脑桥胶质瘤、H3K27M突变型中线胶质瘤等预后极差的亚型，应投入更多研究资源，探索其独特的发病机制，并开展针对性的临床试验，如新型溶瘤病毒、表观遗传靶向药物等^31,70。
6. 构建全球协作的研究网络与数据共享平台：胶质瘤的异质性要求大样本研究。应建立国际多中心协作网络，标准化数据采集和处理流程，共享临床、影像和分子数据，利用集体智慧加速科学发现和治疗方案的优化。